Производи

Реципрочната транслокација на генот ABL1 во генот BCR резултира со изразување на онкогениот фузионен протеин BCR-ABL1, кој ја карактеризира човечката хронична миелоидна леукемија (CML), миелопролиферативно нарушување кое се смета за непроменливо фатално до воведувањето на иматиниб семејството на тирозин киназа инхибитори (TKI).Како и да е, нечувствителноста на матичните клетки на ХМЛ на третман со ТКИ и внатрешната или стекната резистенција се сè уште чести причини за перзистенција на болеста и прогресија на бластичната фаза кај пациентите по првичните успешни терапии.Овде, ја истражувавме можната улога на MAPK15/ERK8 киназата во BCR-ABL1-зависната автофагија, клучен процес за леукемогенезата индуцирана од онкоген.Во овој контекст, ја покажавме способноста на MAPK15 физички да го регрутира онкогенот во автофагични везикули, потврдувајќи ја нашата хипотеза за биолошки релевантна улога за оваа MAP киназа во трансдукцијата на сигналот од овој онкоген.Навистина, со моделирање на сигнализацијата BCR-ABL1 во клетките HeLa и искористување на физиолошки релевантен модел за човечки CML, т.е. К562 клетки, покажавме дека автофагијата индуцирана од BCR-ABL1 е посредувана од MAPK15 преку неговата способност да комуницира со LC3-семејството протеини, на начин зависен од LIR.Интересно, можевме да интерферираме и со BCR-ABL1-индуцираната автофагија со фармаколошки пристап насочен кон инхибиција на MAPK15, отворајќи ја можноста да делува на оваа киназа да влијае на автофагијата и болестите во зависност од оваа клеточна функција.Навистина, за да ја поддржиме изводливоста на овој пристап, демонстриравме дека намалувањето на ендогениот MAPK15 израз ја инхибира клеточната пролиферација зависна од BCR-ABL1, in vitro и формирањето на тумор, in vivo, па затоа обезбедува нова „погодна за лекови“ врска помеѓу BCR-ABL1 и човечка ХМЛ.