Производи

Повторените мутации на киназа 2 (LRRK2) богати со еуцин се најчеста позната причина за Паркинсонова болест (ПД).Клиничките карактеристики на LRRK2 PD не се разликуваат од идиопатската ПД, со акумулација на α-синуклеин и/или тау и/или убиквитин во интраневронски агрегати.Ова сугерира дека LRRK2 е клучот за разбирање на етиологијата на нарушувањето.Иако се чини дека губењето на функцијата не е механизмот што предизвикува ПД кај пациентите со LRRK2, не е јасно како овој протеин посредува во токсичноста.Во оваа студија, известуваме дека прекумерната експресија на LRRK2 во клетките и in vivo ја нарушува активноста на патеката убиквитин-протеазом, и дека ова е причина за акумулација на различни супстрати со прекумерна експресија на LRRK2.Покажуваме дека ова не е посредувано од големи LRRK2 агрегати или секвестрација на убиквитин во агрегатите.Поважно, таквите абнормалности не се забележани со прекумерна експресија на поврзаниот протеин LRRK1.Нашите податоци сугерираат дека LRRK2 го инхибира клиренсот на супстратот на протеазомот горе на протеазомската каталитичка активност, фаворизирајќи ја акумулацијата на протеините и формирањето на агрегат.Така, обезбедуваме молекуларна врска помеѓу LRRK2, најчеста позната причина за ПД, и неговиот претходно опишан фенотип на акумулација на протеини.