Производи

Сигма рецепторот 1 (σR1) е неопиоиден трансмембрански протеин кој може да делува како молекуларен каперон на ендоплазматскиот ретикулум-митохондријална мембрана.Лигандите за σR1, како што е (+)-пентазоцин [(+)-PTZ], даваат изразена невропротекција на мрежницата in vivo и in vitro.Неодамна го анализиравме ретиналниот фенотип на глувците на кои им недостига σR1 (σR1 KO) и забележавме нормална морфологија и функција на ретина кај млади глувци (5-30 недели), но ги намали негативните одговори на скотопскиот праг (nSTRs), загубата на ретинални ганглиски клетки (RGC) и нарушување на аксоните на оптичкиот нерв во согласност со внатрешната ретинална дисфункција до 1 година.Овие податоци нè наведоа да ја тестираме хипотезата дека σR1 може да биде критичен во спречувањето на хроничниот ретинален стрес;Дијабетесот беше искористен како модел на хроничен стрес. За да се утврди дали σR1 е потребен за (+)-PTZ невропротективните ефекти, примарните RGC изолирани од глувци од див тип (WT) и σR1 KO беа изложени на ксантин-ксантин оксидаза (10 μM: 2 mU/ml) за да се индуцира оксидативен стрес во присуство или отсуство на (+)-PTZ.Смртта на клетките беше оценета со анализа на терминалната деоксинуклеотидил трансфераза dUTP (TUNEL).За да се проценат ефектите на хроничниот стрес врз функцијата на RGC, дијабетесот беше индуциран кај глувци C57BL/6 (WT) и σR1 KO во траење од 3 недели, користејќи стрептозотоцин за да се добијат четири групи: WT недијабетична (WT не-DB), WT дијабетична (WT-DB ), σR1 KO не-DB, и σR1 KO-DB.По 12 недели од дијабетес, кога глувците беа стари 15 недели, беше забележан интраокуларен притисок (ИОП), беше извршено електрофизиолошко тестирање (вклучувајќи детекција на nSTRs), а бројот на RGC беше изброен во ретинални хистолошки делови. Ин витро студиите покажаа дека (+)-PTZ не можеше да спречи смрт предизвикана од оксидативен стрес на RGC собрани од сR1 KO глувци, но обезбеди силна заштита од смрт на RGC собрани од WT глувци.Во студиите за хроничен стрес предизвикан од дијабетес, IOP измерен во четирите групи на глувци беше во рамките на нормалниот опсег;сепак, имаше значително зголемување на ИОП кај глувците σR1 KO-DB (16 ± 0,5 mmH g) во споредба со другите тестирани групи (σR1 KO не-DB, WT не-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Што се однесува до електрофизиолошкото тестирање, nSTR на сR1 KO не-DB глувци беа слични на WT глувците без DB на 15 недели;сепак, тие беа значително пониски кај глувците σR1 KO-DB (5 ± 1 µV) во споредба со другите групи, вклучувајќи, особено, σR1 KO-nonDB (12±2 µV).Како што се очекуваше, бројот на RGCs кај сR1 KO не-DB глувците беше сличен на WT глувците без DB во 15-та недела, но под хроничен стрес од дијабетес имаше помалку RGC во мрежницата на глувците σR1 KO-DB. Ова е првиот извештај покажувајќи недвосмислено дека невропротективните ефекти на (+)-PTZ бараат σR1.σR1 KO глувците покажуваат нормална структура и функција на мрежницата на млада возраст;сепак, кога се подложени на хроничен стрес од дијабетес, постои забрзување на функционалните дефицити на мрежницата кај глувците σR1 KO, така што дисфункција на ганглиските клетки е забележана на многу порана возраст од недијабетичните глувци σR1 KO.Податоците ја поддржуваат хипотезата дека σR1 игра клучна улога во модулирачкиот ретинален стрес и може да биде важна цел за ретинална болест.